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多囊卵巢綜合征(PCOS)對子宮內膜容受性的影響

2022-06-17

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡婦女中最常見的內分泌紊亂疾病,主要表現為稀發排卵或無排卵和高雄激素血癥,患病率占育齡婦女的5%~10%,占不排卵婦女的75%~80%, 是引起無排卵性不孕的主要原因。PCOS患者不孕的原因主要包括不排卵和卵母細胞質量差等。


PCOS患者經過糾正內分泌代謝紊亂、促排卵治療后,雖然可以獲得較高的排卵率,但妊娠率較低、早期流產率較高。國內外多項研究表明,子宮內膜容受性下降可能是PCOS患者生殖功能低下和不良妊娠結局發生率高的重要原因。

而PCOS患者體內復雜的內分泌和代謝環境異常又可導致子宮內膜發育障礙,造成容受性的缺陷。本文基于已有研究,對PCOS的內分泌及代謝異常對子宮內膜容受性的不利影響進行綜述。

一、胰島素抵抗(IR)和高胰島素血癥(HI)與子宮內膜容受性

約50%~70%的PCOS患者存在IR和HI,此二者是PCOS重要的病理生理學異常。生理狀態下,胰島素與其特異性受體結合后,通過信號分子啟動級聯放大反應。其信號通路主要有兩條,一條是磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)通路,主要調節細胞的物質代謝。

另一條是絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調節激酶(MAPK/ERK)通路,主要調節細胞分化、增殖、凋亡。胰島素、胰島素受體、胰島素信號通路中的任何一個環節異常,均可造成胰島素作用低下,形成IR。為了維持相對正常的血糖水平,機體代償性地增加胰島素的分泌,形成HI。

Chang等研究發現存在IR的PCOS患者經輔助生殖技術后胚胎種植率、臨床妊娠率均顯著低于無IR的PCOS患者,而兩組間卵母細胞的發育和胚胎質量無顯著性差異,提示IR對子宮內膜的影響與胚胎種植率低密切相關。

1. IR影響子宮內膜的葡萄糖利用

子宮內膜間質的蛻膜化對于妊娠的建立和維持至關重要。已有研究顯示子宮內膜間質的蛻膜化過程需要攝入更多的葡萄糖,葡萄糖利用障礙可阻礙子宮內膜間質細胞蛻膜化。而葡萄糖的攝取依賴于細胞表面的葡萄糖轉運蛋白,至今已在人體發現7種亞型。

其中葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)可受胰島素調控,胰島素通過PI3K/AKT途徑使胞漿中的GLUT4轉運到細胞膜表面,從而增加細胞對葡萄糖的攝取。國內外已有多項研究表明伴有HI的PCOS患者子宮內膜GLUT4及胰島素受體后信號轉導分子表達下降,從而導致PCOS患者內膜的糖利用異常。

二甲雙胍是胰島素增敏劑,可通過減少肝糖原分解、減少肝糖輸出、增加外周糖的利用而改善IR,現已廣泛用于存在IR的PCOS患者。Zhai等比較二甲雙胍治療前后肥胖PCOS患者的子宮內膜GLUT4的表達,發現經二甲雙胍治療后的患者子宮內膜GLUT4水平顯著升高。

此后又有研究發現伴有HI的PCOS患者經二甲雙胍治療后,胰島素受體后信號轉導分子也顯著升高。提示IR和HI可減少子宮內膜細胞葡萄糖的供應,使子宮內膜蛻膜化形成障礙,使子宮內膜容受性下降。

2. IR影響子宮內膜容受性相關標志物

已有多項研究顯示伴有IR的PCOS患者存在子宮內膜容受性相關標志物的改變。胰島素樣生長因子結合蛋白-1(IGFBP-1)主要分布在肝臟和子宮內膜中,在蛻膜基質細胞中尤其高,是蛻膜化過程的標志分子之一。

Lathi等發現高濃度胰島素可下調IGFBP-1的表達,抑制子宮內膜間質細胞蛻膜化。此后,有研究者體外培養Ishikawa細胞,分別采用不同濃度胰島素處理Ishikawa細胞株,發現過高濃度的胰島素可抑制整合素及骨橋蛋白的表達。而整合素及骨橋蛋白是子宮內膜容受性相關分子,提示高胰島素阻礙子宮內膜容受性的建立。

Jakubowicz等研究發現PCOS患者使用二甲雙胍治療后,分泌期子宮內膜IGFBP-1表達增加,子宮動脈血流獲得改善。

可見,PCOS患者體內的IR及HI可通過多種途徑破壞子宮內膜容受性,干擾胚胎的著床及發育。胰島素增敏劑可改善子宮內膜IR狀態,改善子宮內膜容受性。然而,有系統綜述顯示二甲雙胍并不能顯著改善不孕PCOS患者的妊娠率和活產率。因此二甲雙胍改善子宮內膜容受性的效用有待進一步的研究。

二、高雄激素血癥與子宮內膜容受性

高雄激素血癥是PCOS重要的病理生理特征,主要表現為卵巢局部和循環中雄激素長期處于高水平狀態,可抑制卵泡的正常生長,造成無排卵或稀發排卵,臨床上表現為月經周期紊亂,同時還可伴隨多毛、痤瘡、脂溢性脫發等癥狀。雄激素增高與子宮內膜容受性建立的關系也引起了人們的關注。

1. 雄激素受體在子宮內膜的變

在正常的子宮內膜中,雄激素不僅作為底物生成雌激素,而且還在圍種植期與雌激素相互作用調節子宮內膜生長。雄激素受體在子宮內膜的間質細胞和上皮細胞均有表達,呈周期性變化。在增殖期表達逐漸上升,于增殖晚期達到高峰;至分泌期,雄激素受體在兩種細胞上的表達均下降。

在人子宮內膜細胞中,雌激素可促進雄激素受體的表達,而孕激素則抑制雄激素受體的表達。在PCOS患者子宮內膜上皮細胞中,雄激素受體在mRNA和蛋白質水平的表達均明顯上升,在種植期上升尤為顯著。在子宮內膜間質細胞中,雄激素受體表達水平與正常人沒有差別。

無排卵的PCOS患者體內長期處于無孕激素拮抗狀態,表達增加的雄激素受體與升高的雄激素協同作用,放大雄激素對子宮內膜的影響。

2.雄激素與IR相互作用影響子宮內膜容受性

多數PCOS患者同時存在高雄激素血癥和IR,兩者可相互作用、相互促進。HI導致高雄激素血癥的機制如下:

(1)胰島素結合卵巢上的胰島素受體和胰島素樣生長因子受體(IGFR),增強P450c17活性,促進卵巢間質合成雄激素。

(2)高胰島素可使腎上腺對促腎上腺皮質激素(ACTH)的敏感性增加,使其產生過多的脫氫表雄酮(DHEAS),后者可進一步轉化為睪酮;此外胰島素受體后的磷酸化異常,可增強腎上腺中細胞色素P450c17-羥化酶mRNA的表達和活性,使腎上腺的DHEAS合成及分泌增多。

(3)高胰島素可抑制肝臟合成性激素結合球蛋白(SHBG),使游離睪酮升高,增高雄激素的活性。

但高雄激素誘導IR的分子機制尚未完全闡明。Zhang等體外培養人子宮內膜腺上皮細胞,給予雄激素干預后,腺上皮細胞中胰島素受體底物-1(IRS-1)、GLUT4的表達顯著下降。而體外培養人子宮內膜間質細胞,給予雄激素干預后,IRS-1表達上升。這種差異可能是由于不同的細胞類型對激素的反應不同引起。

Ormazabal等研究發現高雄激素可使子宮內膜胰島素代謝通路受損,使子宮內膜基礎狀態下的糖攝取和胰島素刺激下的糖攝取減少,表明雄激素可導致子宮內膜局部IR,使子宮內膜糖利用障礙,阻礙內膜的脫膜化。

綜上所述,PCOS是一種復雜的生殖內分泌紊亂性疾病,其重要的病理改變是高雄激素血癥及IR,是導致不孕的重要因素之一。


子宮內膜容受性是影響胚胎著床和發育的重要因素,而PCOS患者內分泌紊亂錯綜復雜,可通過多種途徑損傷子宮內膜容受性,從而影響PCOS患者的胚胎著床率,并可能是該類患者自然流產率增高的重要原因之一。


目前對該病損傷子宮內膜容受性機制的認識仍然有限,有待進一步探索。



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